BAFFR和/或BAFF基因人源化非人动物的构建方法及应用
本发明提供了一种BAFFR和/或BAFF基因人源化的非人动物及其构建方法、一种人源化BAFFR和/或BAFF蛋白、一种人源化BAFFR和/或BAFF基因、一种BAFFR和/或BAFF基因的靶向载体和其在生物医药领域的应用，利用同源重组的方式将编码人BAFFR和/或BAFF蛋白的核苷酸序列导入非人动物基因组中，该动物体内能正常表达人或人源化BAFFR和/或BAFF蛋白，可以作为人BAFFR和/或BAFF信号机理研究、炎症、肿瘤或免疫相关疾病药物筛选的动物模型，对免疫靶点的新药研发具有重要的应用价值。
发明专利
CN202310278816.X
2023-03-21
CN116463376A
2023-07-21
C12N15/85(2006.01)
百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司
吕锐利;李冲;沈志远
102600 北京市大兴区中关村科技园区大兴生物医药产业基地宝参南街12号院
北京领科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)
徐丹丹%张丹
北京;11
1.一种BAFFR基因人源化非人动物的构建方法，其特征在于，所述的非人动物体内表达人或人源化BAFFR蛋白，或者，所述的非人动物的基因组中包含人或人源化BAFFR基因。 2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述的人源化BAFFR蛋白包含人BAFFR蛋白的部分，优选的，所述的人源化BAFFR蛋白包含人BAFFR蛋白的胞外区、跨膜区和/或胞质区的全部或部分，进一步优选的，所述的人源化BAFFR蛋白包含人BAFFR蛋白的胞外区的全部或部分，更优选的，包含人BAFFR蛋白的胞外区至少20个连续氨基酸；更进一步优选的，包含SEQ ID NO：2第1-78位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-78位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％， 优选的，所述的人源化BAFFR蛋白还包含人BAFFR蛋白的跨膜区的全部或部分，进一步优选的，包含人BAFFR蛋白的跨膜区至少5个连续氨基酸；更优选的，包含SEQ ID NO：2第79-97或79-99位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：2第79-97或79-99位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％， 优选的，所述的人BAFFR蛋白部分包含SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。 3.根据权利要求1或2所述的构建方法，其特征在于，所述的人源化BAFFR蛋白还包含非人动物BAFFR蛋白的部分，优选为非人动物BAFFR蛋白的胞质区的全部或部分，进一步优选的，包含SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。 4.根据权利要求1-3任一所述的构建方法，其特征在于，所述的人源化BAFFR蛋白的氨基酸序列包含下列组中的任一种： A)SEQ ID NO：11所示氨基酸序列； B)与SEQ ID NO：11所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％； C)与SEQ ID NO：11所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或 D)与SEQ ID NO：11所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。 5.根据权利要求1-4任一所述的构建方法，其特征在于，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的部分，优选的，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的1号至3号外显子的全部或部分，更优选的，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的1号和/或2号外显子的全部或部分，进一步优选的，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的1号至2号外显子的全部或部分，其中，1号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，2号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，优选的，所述的人源化BAFFR基因包含SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列， 优选的，所述的人源化BAFFR基因还包含非人动物BAFFR基因的部分，进一步优选的，所述的人源化BAFFR基因包含非人动物BAFFR基因的1号外显子的部分、2号外显子的部分和3号外显子的全部。 6.根据权利要求1-5任一所述的构建方法，其特征在于，所述的人源化BAFFR基因的核苷酸序列包含下列组中的任一种： A)转录的mRNA为SEQ ID NO：10所示核苷酸序列； B)转录的mRNA与SEQ ID NO：10所示核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％； C)转录的mRNA与SEQ ID NO：10所示核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或， D)转录的mRNA具有SEQ ID NO：10所示核苷酸序列的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。 7.根据权利要求1-6任一所述的构建方法，其特征在于，所述的构建方法包括将供体核苷酸序列导入非人动物BAFFR基因座上，优选的，所述的供体核苷酸序列包含下列组中的一种： A)编码人或人源化BAFFR蛋白的核苷酸序列； B)编码人BAFFR蛋白的胞外区、跨膜区和/或胞质区的核苷酸序列的全部或部分，优选的，编码人BAFFR蛋白的胞外区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人BAFFR蛋白的胞外区至少20个连续氨基酸的核苷酸序列，进一步优选还包含编码人BAFFR蛋白的跨膜区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人BAFFR蛋白的跨膜区至少5个连续氨基酸的核苷酸序列，更进一步优选的，编码SEQ ID NO：2第1-97或1-99位氨基酸的核苷酸序列； C)人或人源化BAFFR基因的核苷酸序列；或， D)人BAFFR基因的1号至3号外显子的全部或部分，优选的，包括人BAFFR基因的1号和/或2号外显子的全部或部分，进一步优选的，包括人BAFFR基因的1号至2号外显子的全部或部分，其中，1号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，2号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，优选的，包含SEQ ID NO：7所示核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。 8.根据权利要求1-7任一所述的构建方法，其特征在于，所述人或人源化BAFFR基因可操作连接到至少一条染色体上内源BAFFR基因的内源调控元件。 9.根据权利要求1-8任一所述的构建方法，其特征在于，所述的导入非人动物BAFFR基因座为替换非人动物相应区域，优选的，非人动物BAFFR基因的1号至3号外显子的全部或部分被替换，更优选的，非人动物BAFFR基因的1号外显子的部分和2号外显子的部分被替换。 10.根据权利要求1-9任一所述的构建方法，其特征在于，所述的构建方法还包括将BAFFR基因人源化的非人动物与其他基因修饰的非人动物交配、体外受精或直接进行基因编辑，并进行筛选，得到多基因修饰的非人动物，优选的，所述的其他基因选自BAFF、PD-1、PD-L1、LAG3、4-1BB、CD40、CTLA4、BCMA、IL6R、IL17、CD3、CD28和CD38中的至少一种， 优选的，所述人或人源化BAFFR基因和/或所述其他基因对于内源被修饰基因座为纯合或杂合的。 11.根据权利要求10所述的构建方法，其特征在于，所述其他基因为BAFF基因，所述的BAFF基因为人源化BAFF基因，优选的，所述的人源化BAFF基因包含人BAFF基因的1号至6号外显子的全部或部分，进一步优选的，所述的人源化BAFF基因包括人BAFF基因的1号外显子的部分、2号至5号外显子的全部和6号外显子的部分，其中，1号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，6号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，优选的，所述的人源化BAFF基因包含SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。 12.一种人源化BAFFR蛋白，其特征在于，所述的人源化BAFFR蛋白包含人BAFFR蛋白的部分。 13.根据权利要求12所述的人源化BAFFR蛋白，其特征在于，所述的人源化BAFFR蛋白包含人BAFFR蛋白的胞外区、跨膜区和/或胞质区的全部或部分，优选的，所述的人源化BAFFR蛋白包含人BAFFR蛋白的胞外区的全部或部分，进一步优选的，包含人BAFFR蛋白的胞外区至少20个连续氨基酸；更优选的，包含SEQ ID NO：2第1-78位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-78位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％， 优选的，所述的人源化BAFFR蛋白还包含人BAFFR蛋白的跨膜区的全部或部分，进一步优选的，包含人BAFFR蛋白的跨膜区至少5个连续氨基酸；更优选的，包含SEQ ID NO：2第79-97或79-99位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：2第79-97或79-99位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％。 14.根据权利要求12-13任一所述的人源化BAFFR蛋白，其特征在于，所述的人BAFFR蛋白部分包含SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：2第1-97或1-99位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列， 优选的，所述的人源化BAFFR蛋白还包含非人动物BAFFR蛋白的部分，优选为非人动物BAFFR蛋白的胞质区的全部或部分，进一步优选的，包含SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：1第94-175或96-175位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。 15.根据权利要求12-14任一所述的人源化BAFFR蛋白，其特征在于，所述的人源化BAFFR蛋白的氨基酸序列包含下列组中的任一种： A)SEQ ID NO：11所示氨基酸序列； B)与SEQ ID NO：11所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％； C)与SEQ ID NO：11所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或 D)与SEQ ID NO：11所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。 16.一种人源化BAFFR基因，其特征在于，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的部分，优选的，所述的人源化BAFFR基因包含编码权利要求12-15任一所述的人源化BAFFR蛋白的核苷酸序列。 17.根据权利要求16所述的人源化BAFFR基因，其特征在于，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的1号至3号外显子的全部或部分，优选的，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的1号和/或2号外显子的全部或部分，进一步优选的，所述的人源化BAFFR基因包含人BAFFR基因的1号至2号外显子的全部或部分，其中，1号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，2号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，优选的，所述的人源化BAFFR基因包含SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：7所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列， 优选的，所述的人源化BAFFR基因还包含非人动物BAFFR基因的部分，进一步优选的，所述的人源化BAFFR基因包含非人动物BAFFR基因的1号外显子的部分、2号外显子的部分和3号外显子的全部。 18.根据权利要求16-17任一所述的人源化BAFFR基因，其特征在于，所述的人源化BAFFR基因的核苷酸序列包含下列组中的任一种： A)转录的mRNA为SEQ ID NO：10所示核苷酸序列； B)转录的mRNA与SEQ ID NO：10所示核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％； C)转录的mRNA与SEQ ID NO：10所示核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或， D)转录的mRNA具有SEQ ID NO：10所示核苷酸序列的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。 19.一种BAFF基因人源化非人动物的构建方法，其特征在于，所述的非人动物体内表达人或人源化BAFF蛋白，或者，所述的非人动物的基因组中包含人或人源化BAFF基因。 20.根据权利要求19所述的构建方法，其特征在于，所述的人源化BAFF蛋白包含人BAFF蛋白的部分，优选的，所述的人源化BAFF蛋白包含人BAFF蛋白的胞外区、跨膜区和/或胞质区的全部或部分，进一步优选的，所述的人源化BAFF蛋白包含人BAFF蛋白的胞外区的全部或部分，更优选的，包含人BAFF蛋白的胞外区至少100个连续氨基酸；更进一步优选的，包含SEQ ID NO：30第68-285位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：30第68-285位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％， 优选的，所述的人源化BAFF蛋白还包含人BAFF蛋白的跨膜区的全部或部分，进一步优选的，包含人BAFF蛋白的跨膜区至少5个连续氨基酸；更优选的，包含SEQ ID NO：30第59-67位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：30第59-67位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％， 优选的，所述的人BAFF蛋白部分包含SEQ ID NO：30第59-285位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：30第59-285位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：30第59-285位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：30第59-285位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列， 优选的，所述的人源化BAFF蛋白还包含非人动物BAFF蛋白的部分，优选为非人动物BAFF蛋白的跨膜区和/或胞质区的全部或部分，进一步优选的，包含SEQ IDNO：29第1-59位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：29第1-59位所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：29第1-59位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：29第1-59位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列， 更优选的，人源化BAFF蛋白的氨基酸序列包含SEQ ID NO：37；或者包含与SEQ ID NO：37所示氨基酸序列同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：37所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：37所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。 21.根据权利要求19-20任一所述的构建方法，其特征在于，所述的人源化BAFF基因包含人BAFF基因的部分，优选的，所述的人源化BAFF基因包含人BAFF基因的1号至6号外显子的全部或部分，进一步优选的，所述的人源化BAFF基因包含人BAFF基因的1号外显子的部分、2号至5号外显子的全部和6号外显子的部分，其中，1号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，6号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，优选的，所述的人源化BAFF基因包含SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列， 优选的，所述的人源化BAFF基因还包含非人动物BAFF基因的部分，进一步优选的，所述的人源化BAFF基因包含非人动物BAFF基因的1号外显子的部分和7号外显子的部分， 优选的，所述的人源化BAFF基因的核苷酸序列转录的mRNA为SEQ ID NO：36所示核苷酸序列；或者，与SEQ ID NO：36所示核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，与SEQ ID NO：36所示核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，具有SEQ IDNO：36所示核苷酸序列的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。 22.根据权利要求19-21任一所述的构建方法，其特征在于，所述的构建方法包括将供体核苷酸序列导入非人动物BAFF基因座上，优选的，所述的供体核苷酸序列包含下列组中的一种： A)编码人或人源化BAFF蛋白的核苷酸序列； B)编码人BAFF蛋白的胞外区、跨膜区和/或胞质区的核苷酸序列的全部或部分，优选的，编码人BAFF蛋白的胞外区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人BAFF蛋白的胞外区至少100个连续氨基酸的核苷酸序列，进一步优选还包含人BAFF蛋白的跨膜区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人BAFF蛋白的跨膜区至少5个连续氨基酸的核苷酸序列，更进一步优选的，编码SEQ ID NO：30第59-285位氨基酸的核苷酸序列； C)人或人源化BAFF基因的核苷酸序列；或， D)人BAFF基因的1号至6号外显子的全部或部分，优选的，包括人BAFF基因的1号外显子的部分、2号至5号外显子的全部和6号外显子的部分，其中，1号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，6号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，优选的，包含SEQ ID NO：33所示核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列的同一性至少为60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：33所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列， 优选的，所述的导入非人动物BAFF基因座为替换非人动物相应区域，优选的，非人动物BAFF基因的1号至7号外显子的全部或部分被替换，更优选的，非人动物BAFF基因的1号外显子的部分、2号至6号外显子的全部和7号外显子的部分被替换， 更优选的，所述人或人源化BAFF基因可操作连接到至少一条染色体上内源BAFF基因的内源调控元件。 23.根据权利要求19-22任一所述的构建方法，其特征在于，所述的构建方法还包括将BAFF基因人源化的非人动物与其他基因修饰的非人动物交配、体外受精或直接进行基因编辑，并进行筛选，得到多基因修饰的非人动物，优选的，所述的其他基因选自BAFFR、PD-1、PD-L1、LAG3、4-1BB、CD40、CTLA4、BCMA、IL6R、IL17、CD3、CD28和CD38中的至少一种， 优选的，所述人或人源化BAFF基因和/或所述其他基因对于内源被修饰基因座为纯合或杂合的， 优选的，所述其他基因为BAFFR基因，所述的BAFFR基因为人源化BAFFR基因，所述的人源化BAFFR基因如权利要求16-18任一所述的人源化BAFFR基因。 24.一种细胞、组织或器官，其特征在于，所述的细胞、组织或者器官的基因组中包含权利要求16-18任一所述的人源化BAFFR基因，或者，所述的细胞、组织或器官表达权利要求12-15任一所述的人源化BAFFR蛋白，或者，权利要求1-11和19-23任一所述的构建方法获得的非人动物，优选的，所述的组织包括荷瘤后的瘤组织。 25.一种权利要求12-15任一所述的人源化BAFFR蛋白、权利要求16-18任一所述的人源化BAFFR基因或权利要求1-11和19-23任一所述的构建方法获得的非人动物、权利要求24所述的细胞、组织或器官的应用，其特征在于，所述的应用包含： A)涉及人类细胞的与BAFFR和/或BAFF相关的免疫过程的产品开发中的应用； B)作为药理学、免疫学、微生物学和医学研究的与BAFFR和/或BAFF相关的模型系统中的应用； C)涉及生产和利用动物实验疾病模型用于与BAFFR和/或BAFF相关的病原学研究和/或用于开发诊断策略和/或用于开发治疗策略中的应用； D)在体内研究人BAFFR和/或BAFF信号通路调节剂的筛选、药效检测、评估疗效、验证或评价中的应用；或者， E)研究BAFFR和/或BAFF基因功能，研究针对人BAFFR和/或BAFF靶位点的药物、药效，研究与BAFFR和/或BAFF相关的免疫相关疾病药物以及抗肿瘤药物方面的应用。 26.权利要求1-10和19-23任一所述的构建方法、权利要求14-15任一所述的人源化BAFFR蛋白或权利要求17-18任一所述的人源化BAFFR基因，其特征在于，所述非人动物为非人哺乳动物，优选的，所述非人哺乳动物为啮齿类动物，进一步优选的，所述的啮齿类动物为大鼠或小鼠。